По достижении определенного возраста в жизни женщины наступает репродуктивный период, по достижении следующего определенного возраста этот период заканчивается – наступает менопауза.

Смена этих возрастных периодов определяется работой уникального органа – яичника, который в процессе образования половых клеток образует и необходимые для многих важных физиологических процессов женские половые гормоны.

Средний возраст ее наступления менопаузы – 53 года, менопауза, наступившая в возрасте 40-45 лет считается ранней. Прекращение менструаций вследствие прекращения работы яичников в возрасте до 40 лет часто называют преждевременной менопаузой, хотя это не совсем правомочный термин, потому что, несмотря на возможность тяжелого течения (патологический климакс), менопауза является физиологическим явлением, а остановка функции яичников в возрасте до 40 лет – это заболевание, связанное с различными причинами.

Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) была впервые описана в 1942, после чего этой патологии присваивались самые различные термины (преждевременный климакс, синдром истощенные яичников, синдром резистентных яичников, гипергонадотропная аменорея, аутоиммунный оофорит и другие), многие из них используются до сих пор.

В настоящее время именно термин преждевременная яичниковая недостаточность (premature ovarian insufficiency) используется ведущими профессиональными обществами США, стран Евросоюза и других стран, и именно он рекомендован к использованию в клинической практике.

В клинических рекомендациях 2016 года Европейское общество репродукции и эмбриологии (ESHRE) дает следующее определение преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) – клинический синдром, основным проявлением которого является прекращение функции яичников в возрасте до 40 лет, характеризующийся нарушением менструальной функции (редкие скудные менструации или их полное прекращение), повышением гормонов гипофиза, которые стимулируют работу яичника и снижением женского полового гормона эстрадиола.

Количество фолликулов в течение жизни женщины не восполняется и является индивидуальной величиной, достигающей пика к сроку 3-4 месяца внутриутробного развития (около 7 миллионов). С этого момента начинается апоптоз (запрограммированная гибель фолликулов). К моменту рождения их уже около 1 миллиона, а в период менархе - 250 000 – 300 000. Процесс «истощения» фолликулярного аппарата происходит постоянно, усиливаясь к концу репродуктивного периода - после 37 лет (т.е. за 10 и более лет до наступления менопаузы). К этому моменту в яичниках остается примерно 25 000 фолликулов, а к перименопаузе – всего около 1 000. Лишь 300-400 фолликулов овулируют от момента первой менструации до наступления менопаузы, остальные подвергаются атрезии.

 

Разве это распространенная проблема?

Как посмотреть. Частота преждевременной яичниковой недостаточности в популяции (среди всех женщин репродуктивного возраста) составляет 1%. Однако если рассмотреть распространенность этого заболевания в возрастном аспекте, наблюдается следующая картина:

-частота ПЯН в возрасте до 20 лет - 1:10 000,

-к 30 годам -1:1000,

-к 35 годам –1: 250,

-к 40 годам -1:100.

Учитывая уже хорошо оформившийся в развитых странах феномен поздней реализации репродуктивной функции большая частота ПЯН в группе женщин позднего репродуктивного возраста становится все более актуальной проблемой для современной репродуктологии.

Ну и что? Большинство женщин уже имеют детей к 35 годам, ну, и, в конце концов, есть репродуктивные технологии…

Проблемы, связанные с ПЯН выходит далеко за рамки гинекологии и репродуктологии: длительный недостаток женских половых гормонов

• снижает продолжительность и качество жизни женщин,
• снижает плотность костной ткани,
• снижает умственные способности,
• снижает половое влечение, создает серьезные препятствия для половой жизни,
• повышает вероятность сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

А для репродуктивных технологий ПЯН – «крепкий орешек», стимуляция овуляции очень часто бывает просто невозможной и единственным выходом остается использование донорской яйцеклетки.

Почему же у некоторых женщин яичники прекращают работать преждевременно?

Выделяют

• первичную/спонтанную ПЯН и
• вторичную или ятрогенную, являющуюся результатом хирургических вмешательств на яичниках и лечения рака с помощью химио- и/или радиотерапии.

 

Таким образом причины вторичной ПЯН понятны: фолликулы погибают под воздействием химиотерапии или удаляются при операции (бывают такие ситуации, когда это почти невозможно избежать).

С первичной ПЯН все намного сложнее. Несмотря на большое количество проводимых в этом направлении исследований, ее причины в большинстве случаев (более 50%) остается неизвестной.

К основным установленным на сегодняшний день причинам первичной (неятрогенной) ПЯН относятся:

• Генетические (25%)

- неправильное количество хромосом (с-м Тернера),

- неправильное строение женской половой хромосомы,

- мутации определенных генов в Х-хромосоме (премутация FMR-с-м Мартина-Белл),

- мутации определенных генов в неполовых хромосомах (их довольно много, но их определяют пока только в научных исследованиях),

• Аутоиммунное поражение яичников (10%)
• Поражение яичников в результате обменных нарушений при наследственных синдромах (галактоземия, врожденный дефект гликозилирования, блефарохимоз-птоз-эпикантус и др.),
• Возможно какую-то роль играют инфекции,
• Идиопатические формы – причина неизвестна (65%).

По какой-то из выше приведенных причин в яичниках происходит:

- гибель фолликулов еще до рождения женщины

- или ускоренная их потеря уже во взрослом возрасте,

- или фолликулы не способны к созреванию

- неизвестные пока нам механизмы.

Как это происходит? Прям раз – и нет менструаци

Далеко не всегда так.

До прекращения менструаций основными и как правило единственными симптомами ПЯН могут быть снижение фертильности (способности забеременеть) и олигоменорея (редкие скудные менструации). Этим же проявляются и многие другие гормональные гинекологические заболевания (синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и др.).

При хромосомных причинах бывает так, что менструации не начинаются вовсе. Но чаще всего ПЯН проявляется вторичной аменореей (менструации были, а потом прекратились внезапно или постепенно).

Вторичная аменорея может наступать внезапно либо после периода редких менструаций, также распространены варианты отсутствия восстановления менструаций после приема гормональных контрацептивов или родов (не виноваты ни контрацептивы ни роды!).

Еще один важный момент по поводу клиники ПЯН, который знают даже не все врачи: ПЯН – это не климакс и в большинстве случаев молодые женщины даже при очень низких уровнях половых гормонов не имеют таких симптомов, как женщины в климаксе (приливы, ночные поты и т.д.).

 

А вот такие проблемы как снижение плотности костной ткани и проблемы с сердцем и сосудами очень актуальны для молодых женщин с ПЯН.

    Симптомы ПЯН

• Редкие менструации, снижение вероятность зачатия беременности, аменорея – отсутствие менструаций в течение 4-6 месяцев.
• Сухость слизистой влагалища, снижение полового влечения, диспареуния (боли при половом акте), недержание мочи.
• Снижение памяти, способности сконцентрировать внимание, утомляемость,нарушение сна, сниженное настроение и депрессия, тревожность, раздражительность, панические нарушения, головокружение.
• Боли в суставах, головные боли, чувство обожжённого языка, ощущения, похожие на электрические импульсы; боли, связанные с нарушением пищеварения, проблемы с деснами, напряжение отдельных групп мышц, кожный зуд, дрожь конечностей.
• Прибавка в весе, выпадение волос, ломкость ногтей, изменение запаха тела.
• Cиндром сухого глаза
• Остеопороз (снижение плотности костной ткани)
• Повышение артериального давления
• Приливы, ночные поты (у женщин с ПЯН до 40 лет наблюдаются значительно реже, чем у менопаузальных женщин!).

Как врачи диагностируют ПЯН?

Сначала они исключают другие возможные причины отсутствия менструаций, затем исследуют уровни женских половых гормонов (снижены) и гормонов гипофиза, стимулирующих яичники к работе (повышены), а также маркеры оварильного резерва (Антимюллеров гормон, ингибин В, количество мелких антральных фолликулов по УЗИ - снижены). Кстати, исследование гормонов (ФСГ и эстрадиола) проводится дважды с интервалом в 4 недели.

Если результаты свидетельствуют в пользу ПЯН, то пытаются искать причины (генетические исследования, антитела и др.), а также исследуют состояние костной ткани и сердечно-сосудистой системы для своевременного предупреждения осложнений.

А можно как-то определить у кого это будет?

В том то и проблема, что пока нет надежных методов прогнозирования ПЯН. Но их активно ищут!

Вот, что мы можем сейчас:

• Консультируя по вопросам планирования семьи/контрацепции, мы всегда рассказываем женщинам, настроенным на длительную контрацепцию, о проблеме ПЯН.
• Мы знаем некоторые факторы риска (ранняя менопауза у матери, заболевания в семье, указывающие на возможность наличия генетических причин ПЯН, операции или лечение рака в жизни женщины….). На их основании мы можем выделить женщин, которым нужно быть особенно начеку в отношении возможности раннего прекращения работы яичников.
• УЗИ экспертного класса и гормональные исследования могут помочь гинекологу, постоянно наблюдающему женщину, диагностировать ПЯН на ранних стадиях. На фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов это не работает.

Как лечат ПЯН?

К сожалению современная медицина не имеет способов излечения этого заболевания, даже в большинстве тех случаев, когда его причину удается найти (но причины искать все же целесообразно).

Несмотря на то, что задокументированы факты спонтанного возвращения яичников к работе и даже беременности при ПЯН, женщины с этим заболеванием нуждаются в постоянном приеме препаратов для восполнения недостатка женских половых гормонов. Это необходимо для нормального качества жизни, здоровья сердца, сосудов, костей, нервной системы.

При этом заболевании невозможно заменить гормональные препараты растительными или витаминами. Хотя и те, и другие тоже применяются, но лишь дополнение. В некоторых случаях приходится применять и препараты, которые действуют, как мужские половые гормоны.

Гинеколог-эндокринолог с привлечением, при необходимости специалистов смежных специальностей разрабатывает индивидуальный план наблюдения женщины с ПЯН.

Женщины с ПЯН нуждаются в пожизненном наблюдении командой специалистов, включающей гинеколога, при необходимости репродуктолога, генетика, эндокринолога, кардиолога, специалиста по остеопорозу, психолога, социального работника.

Очень важен здоровый образ жизни: отказ от курения, ограничение алкоголя, регулярная физическая активность, полноценное питание.

Ведение женщин с ПЯН включает решение следующих задач:

• устранение дефицита эстрогенов независимо от наличия симптомов их дефицита,
• решение репродуктивных задач,
• мониторинг и профилактика остеопороза,
• мониторинг и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний,
• устранение и профилактика мочеполовых симптомов, сексуальной дисфункции.

Беременность при ПЯН?

 

Это, пожалуй, самый большой вызов современной репродуктологии.

Различные научные группы работают над созданием протоколов для стимуляции овуляции при очень маленьких количествах незрелых фолликулов. Также ведутся многочисленные исследования о том, как можно повлиять на известные генные причины ПЯН.

Все это обнадеживает, но пока единственным надежным способом деторождения для женщин с ПЯН является использование донорского ооцита.

В 5-10% случаев при ПЯН наблюдается спонтанное восстановление фертильности и даже беременность. Но объяснения этого явления, как и возможности его прогнозировать, пока нет.

 

Есть и другие хорошие новости

• Научные исследования показывают, что, развитие новых яйцеклеток в течении жизни женщины возможно. Известно, что овариальный резерв (количество незрелых фолликулов, содержащих яйцеклетки) закладывается у каждой женщины еще до рождения и снижается в течении жизни, определяя возраст менопаузы. Но эта долгое время существующая парадигма была поколеблена результатами исследований, начатых еще в 2012 году, которые показали возможность образования яйцеклеток из стволовых клеток в яичниках женщин уже после рождения.

• Современная медицина все активнее осваивает метод трехмерной печати: сейчас с помощью 3D-принтеров уже научились делать искусственные ушные раковины, сердечные клапаны, костеподобные имплантаты.

В новой статье, опубликованной на днях в Nature Communications, сообщается об успешном создании ткани яичника, которая является средой для развития незрелых ооцитов, помещенных в нее.

В наиболее удачных вариантах фолликулы продолжали развиваться в течении 8 дней, именно такие полуискусственные яичники пересадили семи мышам взамен их собственных. После пересадки кровеносные сосуды проникали в желатиновую основу, снабжая фолликулы питательными веществами и гормонами, так что в конце концов яйцеклетки проходили все нужные стадии развития и становились готовы к оплодотворению. После спаривания, три из них забеременели и произвели на свет вполне здоровое потомство – то есть фолликулы, которые сами по себе производят необходимые для размножения гормоны, работали у этих самок, как надо. Животные даже были способны выкармливать детенышей грудным молоком (процесс для которого необходимы женские половые гормоны).

• И наконец различные исследования по влиянию на последствия мутаций единичных генов, приводящей к потере фолликулов или нарушению их дозревания.

********

Преждевременная яичниковая недостаточность – сложное тяжелое заболевание, влияющее на все аспекты жизни женщины. Но как свидетельствуют сообщения в интернет-сообществах женщин с ПЯН, как свидетельствует наш опыт ведения пациенток с этой проблемой, полноценная жизнь с нею целиком и полностью возможна. Важную роль в осуществлении этой возможности играют сотрудничество женщины и врачебной команды, поддержка родственников и других значимых людей.

Источники:

Webber, L., et al. "ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency." Human Reproduction (2016)

Medscape.net