Що таке спадковий рак молочної залози?

 

Спадковий рак молочної залози або генетична схильність до раку молочної залози (РМЗ) пов’язані з присутністю мутацій (поломок) в генах, відповідальних за певні механізми, що стримують розвиток раку в організмі.

У 1994 році був відкритий перший ген, відповідальний за виникнення РМЗ – BRCA1 (Breast Cancer 1) (Miki Y., et al., 1994: 66-71.), А через рік ще один – BRCA2 (Wooster R., et al ., 1995: 789-792).

Наявність мутацій в цих генах значно підвищує у жінок і чоловіків ризик раку молочної залози, ризик раку яєчників у жінок, а також деяких інших видів раку у обох статей.

Серед усіх людей (в популяції) носійство мутацій генів BRCA1 / BRCA2 становить 1-2%. Це означає, що мутація є поширеною. На сьогоднішній день це найпоширеніша мутацій генів, що підвищує ризик онкологічних захворювань.

Діагностувати мутації BRCA1 / BRCA2 необхідно в групах ризику для виявлення здорових носіїв, щоб забезпечити ефективну профілактику і ранню діагностику онкозахворювання. Однак, виявлення спадкових мутацій серед онкологічних пацієнтів також є дуже важливим, тому що значно впливає на тактику їх подальшого лікування.

Чому мутації BRCA1 / BRCA2 підвищують ймовірність розвитку онкологічних захворювань?

Гени BRCA1 і BRCA2 активно беруть участь в процесах виправлення помилок в ДНК, які є основним механізмом розвитку раку. При наявності в цих генах мутації вони не можуть повноцінно виконувати свою роботу, в зв’язку з чим поломки ДНК в клітинах накопичуються і ризик розвитку злоякісної пухлини підвищується.

Як ми знаємо, це не єдина причина розвитку раку, адже онкологічні захворювання, включаючи рак молочної залози, трапляються і у людей без відомої генетичної схильності, а при наявності мутацій генах BRCA1 / BRCA2 рак розвивається далеко не у всіх випадках. Тому загальні рекомендації для профілактики раку молочної залози, що стосуються способу життя, актуальні абсолютно для всіх.

На скільки ж підвищений ризик раку молочної залози та інших раків при мутаціях в генах BRCA1 / BRCA2?

Якщо говорити про генах BRCA1 і BRCA2, то вони підвищують ризик розвитку РМЗ до 87% і РЯ до 50% протягом життя.

Також, у пацієнток з BRCA-асоційованим РМЗ значно підвищується ризик розвитку другої пухлини.

Крім цього, онкологічний ризик підвищується і у чоловіків-носіїв мутацій BRCA. Так, дані мутації істотно підвищують ризик раку простати і грудної залози.

Носії BRCA-мутацій обох статей також мають підвищений ризик розвитку раку підшлункової залози і меланоми.

Жінки з мутацією гена BRCA1 також мають підвищений ризик потрійного негативного раку молочної залози (агресивна, погано піддається лікуванню форма раку).

Результати проспективного мультинаціонального когортного дослідження опублікованого в 2017 році в журналі JAMA (6036 жінок з мутацією BRCA1 і 3820 – з мутацією BRCA2, з яких 5046 не мали історії раку на момент дослідження, у 4810 пацієнток було виявлено рак, включення в дослідження – з 1997 го по 2011 рік, середній вік жінок – 38 років) показали наступні результати впливу різних мутацій BRCA на ризик розвитку раку:

ризик розвитку раку молочної залози до 80 років склав 72% для носіїв мутації BRCA1 і 69% для носіїв BRCA2. Сукупний ризик раку яєчників – 44% і 17% відповідно.
сукупний ризик раку протилежної молочної залози через 20 років після першого діагнозу оцінений в 40% у носіїв BRCA1 і в 26% у носіїв BRCA2.
захворюваність на рак молочної залози різко зростала у віці 30-40 років у носіїв BRCA1 і в 40-50 років у носіїв BRCA2, а потім лишалася незмінною до 80 років.
захворюваність на рак яєчників була в 3,6 рази вище серед пацієнток BRCA1, ніж серед носіїв BRCA2, причому пікова частота зустрічалася серед жінок у віці 61-70 років незалежно від типу мутації.
ризик новоутворень молочної залози підвищувався для носіїв обох мутацій зі збільшенням числа родичів першого та другого ступеня споріднення з раком молочної залози в анамнезі. Ризик новоутворень яєчників, навпаки, з сімейним анамнезом не пов’язаний.

Кому показано обстеження на мутації генів BRCA1 / BRCA2?

Показання до тестування на спадкову схильність представлені багатьма міжнародними медичними організаціями та розроблені для різних захворювань, в тому числі на РМЗ і раку яєчників (РЯ) (www.nccn.org).

Рекомендації NCCN (РМЗ і РЯ)

наявність мутації BRCA у кровного родича;
2 пухлини МЗ (двосторонній рак, або 2 окремих пухлини в одній молочній залозі), у пацієнтки або родича;
2 родичів по батьківській, або материнської лінії з РМЗ;
рак яєчника (включаючи рак маткової труби і первинний рак очеревини);
РМЗ в молодому віці (до 50 років);
тричі-негативний рак молочної залози (при якому у ракових клітин відсутні рецептори ER- PR- Her2-) РМЗ;
РМЗ у віці до 45 років у родича першого або другого ступеня споріднення.
три і більше злоякісних пухлин в особистому або сімейному анамнезі наступних органів: рак підшлункової залози, ендометрія, передміхурової залози, надниркових залоз, щитовидної залози, нирки, шлунка, саркома, меланома, мозку.
приналежність до популяції з високим ризиком носійства мутації.
рак грудної залози у чоловіків в особистому та / або сімейному анамнезі.

Таким чином, пошук мутацій генів BRCA1 / BRCA2 показаний людям з:

– обтяженим сімейним онкологічним анамнезом (перенесли рак або мають близьких родичів, які перенесли рак молочної залози і / або яєчників),

– пацієнтам молодого віку, з первинно-множинних раком (пухлини в обох молочних залозах або в декількох органах),

– всім пацієнткам з раком яєчників.

Для відповіді на питання про те, як працюють гени BRCA1 / BRCA2 необхідно досліджувати їх на наявність 30 і більше мутацій, тому обстеження часто проводять в два етапи. Обстеження на мутації генів BRCA1 / BRCA2 необхідно проводити тільки після консультації з лікарем, як і розгляд результатів.

Яка практична цінність результатів цього обстеження?

Для жінок з раком молочної залози і рак яєчників

Пов’язані з мутаціями BRCA1 / 2 пухлини мають відмінну від виниклих по іншим неспадковим причин тактику хіміотерапії.

Оскільки гени BRCA входять в систему репарації (ремонту) ДНК, при таких пухлинах повинні бути ефективні препарати, які викликають пошкодження ДНК (такі як платина). Клінічні дослідження підтвердили це припущення.

Виявлення BRCA-асоційованих пухлин і з’ясування функції BRCA в клітці дало також поштовх до створення нових препаратів, які повинні блокувати альтернативний шлях відновлення пошкоджень ДНК і, таким чином теж приводити до їх швидкого накопичення і загибелі клітин з неактивним BRCA.

Якщо мутації генів BRCA виявлені у здорової жінки?

У такому випадку вибір подальшої тактики здійснюється індивідуально, спільно лікарем і пацієнткою.

Відповідальність за інформування кровних родичів про носійство спадкових мутацій і пов’язаних з ними ризики несе сам носій мутації.

Спираючись на рекомендації NCCN (www.nccn.org), процедури по зниженню онкологічного ризику можна розділити на 3 групи:

спостереження (скринінг для жінок з підвищеним ризиком РМЗ),
профілактична хірургія,
лікарська терапія.

Процедури, що знижують ризик розвитку і підвищує раннє виявлення РМЗ, включають щорічне клінічне обстеження, а також МРТ або мамографію молочних залоз, починаючи з 25 років, або раніше, з віку в якому був виявлений РМЗ у родички. Після 30 років можливе проведення МРТ в комплексі з мамографії.

Для профілактики РЯ NCCN рекомендує проведення щорічного трансвагинального УЗД в комплексі з визначенням в крові онкомаркера СА-125. Однак автори відзначають, що дана тактика не призводить до істотного зниження ризику виявлення РЯ і рекомендується тільки для носіїв мутацій, які відмовилися від профілактичного видалення маткових труб і яєчників.

Існує і такий напрямок як профілактичні операції: видалення обох молочних залоз (двостороння профілактична мастектомії) – знижує ризик розвитку РМЗ на 90%, а видалення маткових труб і яєчників (сальпінгіт-оофоректомія) знижує ризик РМЗ на 68%, а раку яєчників – на на 96%. Проведення операції з видалення труб і яєчників рекомендується після народження дітей, але, переважно, до 40 років. Також є хірургічні особливості проведення даної операції у носіїв мутацій.

Методи профілактики РМЗ при носійстві мутацій за допомогою лікарських препаратів поки тільки досліджуються.

У керівництві NCCN розглянуті також репродуктивні опції для носіїв спадкових мутацій. Так, запропоновано інформування молодих осіб (чоловіків і жінок) про можливість проведення передімплантаційної діагностики (метод виявлення ембріонів, що мають генні і / або хромосомні аномалії) з метою відбору ембріонів без мутації. Також є дані про те, що носії мутації в гені BRCA2 мають підвищений ризик іншого генетичного захворювання – анемії Фанконі. Пацієнти з анемією Фанконі мають серйозні порушення в системі згортання крові, що викликає значні ускладнення в перебігу вагітності і вимагає особливої ​​уваги акушерів-гінекологів.

Таким чином, в еру превентивної медицини інформація про генетичну схильність до раку молочної залози є не предначертанием, а можливістю вибору з розширення спектра можливостей.

Відділення ендокринної мамології МЦ «Верум» – це

Принципово новий стиль організації роботи, що довів свою ефективність (базове консультування проводять досвідчені фахівці – мамолог-хірург-онколог вищої категорії, кандидат медичних наук Поминчук Денис Володимирович, учасник Європейської асоціації медичних онкологів ESMO і гінеколог-ендокринолог, при необхідності залучаються лікарі інших спеціальностей).
Передові технології для діагностики найвищої точності

– ультразвуковий апарат експертного класу Voluson E8BT15,

– 3Д мамографія з томосинтезу Hologic Selenis Dimentions,

– консультація рентгенолога-експерта,

– всі види біопсій новоутворень молочної залози.

Наша відправна точка і кінцева мета – здорова молочна залоза, естетично приваблива і здатна виконувати свої фізіологічні функції.

Джерела

Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.
Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42.
Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer 2005; 104(12):2807–16.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ , based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014.
Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.
Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.
Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.
Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006; 296(2):185–192.
Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(23):1811–1814.
Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15.
Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438.
Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, et al. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia. Science 2002; 297(5581):606–609.
Alter BP. Fanconi anemia and the development of leukemia. Best practice & research. Clinical Haematology 2014; 27(3-4):214-21.
Sawyer SL, Tian L, Kähkönen M, et al. Biallelic mutations in BRCA1 cause a new Fanconi anemia subtype. Cancer Discovery 2015; 5(2):135-142.
Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Research 2006; 66(16):8297–8308.
John EM, Miron A, Gong G, et al. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 U.S. racial/ethnic groups. JAMA 2007; 298(24):2869–2876.
U.S. Preventive Services Task Force. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Clinical Summary of USPSTF Recommendation. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-3. December 2013. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf12/brcatest/brcatestsumm.
Peshkin BN, DeMarco TA, Brogan BM, Lerman C, Isaacs C. BRCA1/2 testing: Complex themes in result interpretation. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(9):2555–2565.
Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997; 277(12):997–1003.
Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. New England Journal of Medicine 2004; 351(5):427–437.
Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292(11):1317–1325.
Obdeijn IM, Loo CE, Rijnsburger AJ, et al. Assessment of false-negative cases of breast MR imaging in women with a familial or genetic predisposition. Breast Cancer Research and Treatment 2010; 119(2):399–407.
Evans DG, Gaarenstroom KN, Stirling D, et al. Screening for familial ovarian cancer: Poor survival of BRCA1/2 related cancers. Journal of Medical Genetics 2009; 46(9):593–597.
Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304(9):967–975.
Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Journal of Clinical Oncology 2014; 32(15):1547-1553.
Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospective study. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(8):1331–1337.
King MC, Wieand S, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP–P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18):2251–2256.
Phillips KA, Milne RL, Rookus MA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology 2013; 31(25):3091-3099.
Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: An update. International Journal of Cancer 2006; 118(9):2281–2284.
McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: A case-control study. Lancet Oncology 2007; 8(1):26–34.
Walsh T, Casadei S, Coats KH, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 295(12):1379–1388.
Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. New England Journal of Medicine 2014; 371(6):497–506.
Reid S, Schindler D, Hanenberg H, et al. Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer. Nature Genetics 2007; 39(2):162–164.
Tischkowitz M, Xia B. PALB2/FANCN: Recombining cancer and Fanconi anemia. Cancer Research 2010; 70(19):7353–7359.
Rahman N, Seal S, Thompson D, et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nature Genetics 2007; 39(2):165–167.
Kuchenbaecker, K., et al. “Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for $\textit {BRCA1} $ and $\textit {BRCA2} $ Mutation Carriers.” (2017).