Наследственный рак молочной железы или генетическая предрасположенность к раку молочной железы (РМЖ) связаны с присутствием мутаций (поломок) в генах, ответственных за определенные механизмы, сдерживающие развитие рака в организме.

В 1994 году был открыт первый ген, ответственный за возникновение РМЖ – BRCA1 (Breast Cancer 1) (Miki Y.,et al., 1994: 66-71.), а через год еще один – BRCA2 (Wooster R., et al., 1995: 789-792).

Наличие мутаций в этих генах значительно повышает у женщин и мужчин риск рака молочной железы, риск рака яичников у женщин, а также некоторых других видов рака у обоих полов.

Среди всех людей (в популяции) носительство мутаций генов BRCA1/BRCA2 составляет 1-2%. Это значит, что мутация является распространенной. На сегодняшний день это самая распространенная мутаций генов, повышающая риск онкологических заболеваний.

Диагностировать мутации BRCA1/BRCA2 необходимо в группах риска для выявления здоровых носителей, чтобы обеспечить эффективную профилактику и раннюю диагностику онкозаболевания. Однако, выявление наследственных мутаций среди онкологических пациентов также является очень важным, потому что значительно влияет на тактику их дальнейшего лечения.

Почему мутации BRCA1/BRCA2 повышают вероятность развития онкологических заболеваний?

Гены BRCA1 и BRCA2 активно участвуют в процессах исправления ошибок в ДНК, которые являются основным механизмом развития рака. При наличии в этих генах мутации они не могут полноценно выполнять свою работу, в связи с чем поломки ДНК в клетках накапливаются и риск развития злокачественной опухоли повышается.

Как мы знаем, это не единственная причина развития рака, ведь онкологические заболевания, включая рак молочной железы, случаются и у людей без известной генетической предрасположенности, а при наличии мутаций генах BRCA1/BRCA2 рак развивается далеко не во всех случаях. Поэтому общие рекомендации для профилактики рака молочной железы, касающиеся образа жизни, актуальны абсолютно для всех.

На сколько же повышен риск рака молочной железы и других раков при мутациях в генах BRCA1/BRCA2?

Если говорить о генах BRCA1 и BRCA2, то они повышают риск развития РМЖ до 87% и РЯ до 50% в течении жизни.

Также, у пациенток с BRCA-ассоциированным РМЖ значительно повышается риск развития второй опухоли.

Помимо этого, онкологический риск повышается и у мужчин-носителей мутаций BRCA. Так, данные мутации существенно повышают риск рака простаты и грудной железы.

Носители BRCA-мутаций обоих полов также имеют повышенный риск развития рака поджелудочной железы и меланомы.

Женщины с мутацией гена BRCA1 также имеют повышенный риск тройного негативного рака молочной железы (агрессивная, плохо поддающаяся лечению форма рака).

Результаты проспективного мультинационального когортного исследования опубликованного в 2017 году в журнале JAMA (6036 женщин с мутацией BRCA1 и 3820 — с мутацией BRCA2, из которых 5046 не имели истории рака на момент исследования, у 4810 пациенток был выявлен рак, включение в исследование — с 1997-го по 2011 год, средний возраст женщин – 38 лет) показали следующие результаты влияния различных мутаций BRCA на риск развития рака:

  • риск развития рака молочной железы до 80 лет составил 72% для носителей мутации BRCA1 и 69% для носителей BRCA2. Совокупный риск рака яичников — 44% и 17% соответственно.
  • совокупный риск рака противоположной молочной железы через 20 лет после первого диагноза оценен в 40% у носителей BRCA1 и в 26% у носителей BRCA2.
  • заболеваемость раком молочной железы резко возрастала в возрасте 30-40 лет у носителей BRCA1 и в 40-50 лет у носителей BRCA2, а затем оставалась постоянной до 80 лет.
  • заболеваемость раком яичников была в 3,6 раза выше среди пациенток BRCA1, чем среди носителей BRCA2, причем пиковая частота встречалась среди женщин в возрасте 61-70 лет независимо от типа мутации.
  • риск новообразований молочной железы повышался для носительниц обеих мутаций с увеличением числа родственников первой и второй степени родства с раком молочной железы в анамнезе. Риск новообразований яичников, напротив, с семейным анамнезом не связан.

Кому показано обследование на мутации генов BRCA1/BRCA2?

Показания к тестированию на наследственную предрасположенность представлены многими международными медицинскими организациями и разработаны для различных заболеваний, в том числе РМЖ и рака яичников (РЯ) (www.nccn.org).

Рекомендации NCCN (РМЖ и РЯ)

  • наличие мутации BRCA у кровного родственника;
  • 2 опухоли МЖ ( двусторонний рак, или 2 отдельных опухоли в одной молочной железе), у пациентки или родственника;
  • 2 родственников по отцовской, или материнской линии с РМЖ;
  • рак яичника (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины);
  • РМЖ в молодом возрасте (до 50 лет);
  • трижды-негативный рак молочной железы (при котором у раковых клеток отсутствуют рецепторы ER- PR- Her2-) РМЖ;
  • РМЖ в возрасте до 45 лет у родственника первой или второй степени родства.
  • три и более злокачественных опухолей в личном или семейном анамнезе следующих органов: рак поджелудочной железы, эндометрия, предстательной железы, надпочечников, щитовидной железы, почки, желудка, саркома, меланома, мозга.
  • принадлежность к популяции с высоким риском носительства мутации.
  • рак грудной железы у мужчин в личном и/или семейном анамнезе.

Таким образом, поиск мутаций генов BRCA1/BRCA2 показан людям с:

— отягощенным семейным онкологическим анамнезом (перенесших рак или имеющих близких родственников, перенесших рак молочной железы и/или яичников),

— пациентам молодого возраста, с первично-множественным раком (опухоли в обеих молочных железах или в нескольких органах),

— всем пациенткам с раком яичников.

Для ответа на вопрос о том, как работают гены BRCA1/BRCA2 необходимо исследовать их на наличие 30 и более мутаций, поэтому обследование часто проводят в два этапа. Обследование на мутации генов BRCA1/BRCA2 необходимо проводить только после консультации с врачом, как и рассмотрение результатов.

Какова же практическая ценность результатов этого обследования?

  • Для женщин с раком молочной железы и раком яичников

Связанные с мутациями BRCA1/2 опухоли имеют отличную от возникших по другим ненаследственным причинам тактику химиотерапии.

Поскольку гены BRCA входят в систему репарации (ремонта) ДНК, при таких опухолях должны быть эффективны препараты, которые вызывают повреждения ДНК (такие как платина). Клинические исследования подтвердили данное предположение.

Обнаружение BRCA-ассоциированных опухолей и выяснение функции BRCA в клетке дало также толчок к созданию новых препаратов, которые должны блокировать альтернативный путь восстановления повреждений ДНК и, таким образом тоже приводить к их быстрому накоплению и гибели клеток с неактивным BRCA.

Если мутации генов BRCA обнаружены у здоровой женщины?

В таком случае выбор дальнейшей тактики осуществляется индивидуально, совместно врачом и пациенткой.

Ответственность за информирование кровных родственников о носительстве наследственных мутаций и связанных с ними рисках несет сам носитель мутации.

Опираясь на рекомендации NCCN (www.nccn.org), процедуры по снижению онкологического риска можно разделить на 3 группы:

  • наблюдение (скрининг для женщин с повышенным риском РМЖ),
  • профилактическая хирургия,
  • лекарственная терапия.

Процедуры, снижающие риск развития и повышающее раннее выявление РМЖ, включают ежегодное клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез, начиная с 25 лет, или раньше, с возраста в котором был выявлен РМЖ у родственницы. После 30 лет возможно проведение МРТ в комплексе с маммографией.

Для профилактики РЯ NCCN рекомендует проведение ежегодного трансвагинального УЗИ в комплексе с определением в крови онкомаркера СА-125. Однако авторы отмечают, что данная тактика не приводит к существенному снижению риска обнаружения РЯ и рекомендуется только для носителей мутаций, которые отказались от профилактического удаления маточных труб и яичников.

Существует и такое направление как профилактические операции: удаление обеих молочных желез (двухсторонняя профилактическая мастектомия) — снижает риск развития РМЖ на 90%, а удаление маточных труб и яичников (сальпинго-оофоректомия) снижает риск РМЖ на 68%, а рака яичников – на на 96%. Проведение операции по удалению труб и яичников рекомендуется после рождения детей, но, предпочтительно, до 40 лет. Также есть хирургические особенности проведения данной операции у носителей мутаций.

Методы профилактики РМЖ при носительстве мутаций с помощью лекарственных препаратов пока только исследуются.

В руководстве NCCN рассмотрены также репродуктивные опции для носителей наследственных мутаций. Так, предложено информирование молодых лиц (мужчин и женщин) о возможности проведения предимплантационной диагностики (метод выявления эмбрионов, имеющих генные и/или хромосомные аномалии) с целью отбора эмбрионов без мутации. Также имеются данные о том, что носители мутации в гене BRCA2 имеют повышенный риск другого генетического заболевания – анемии Фанкони. Пациенты с анемией Фанкони имеют серьезные нарушения в системе свертывания крови, что вызывает значительные осложнения в протекании беременности и требует особого внимания акушеров-гинекологов.

Таким образом, в эру превентивной медицины информация о генетической предрасположенности к раку молочной железы является не предначертанием, а возможностью выбора из расширяющегося спектра возможностей.

Отделение эндокринной маммологии МЦ «Верум» — это

  • Принципиально новый стиль организации работы, доказавший свою эффективность (базовое консультирование проводят опытные специалисты – маммолог-хирург-онколог высшей категории, кандидат медицинских наук Поминчук Денис Владимирович, участник Европейской ассоциации медицинских онкологов ESMO и гинеколог-эндокринолог, при необходимости привлекаются врачи других специальностей).
  • Передовые технологии для диагностики самой высокой точности

— ультразвуковой аппарат экспертного класса Voluson E8BT15,

— 3Д маммография с томосинтезом Hologic Selenis Dimentions,

— консультация рентгенолога-эксперта,

— все виды биопсий новообразований молочной железы.

Наша отправная точка и конечная цель — здоровая молочная железа, эстетически привлекательная и способная выполнять свои физиологические функции.

Источники

Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.
Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42.
Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer 2005; 104(12):2807–16.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ , based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014.
Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.
Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.
Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.
Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006; 296(2):185–192.
Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(23):1811–1814.
Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15.
Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438.
Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, et al. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia. Science 2002; 297(5581):606–609.
Alter BP. Fanconi anemia and the development of leukemia. Best practice & research. Clinical Haematology 2014; 27(3-4):214-21.
Sawyer SL, Tian L, Kähkönen M, et al. Biallelic mutations in BRCA1 cause a new Fanconi anemia subtype. Cancer Discovery 2015; 5(2):135-142.
Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Research 2006; 66(16):8297–8308.
John EM, Miron A, Gong G, et al. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 U.S. racial/ethnic groups. JAMA 2007; 298(24):2869–2876.
U.S. Preventive Services Task Force. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Clinical Summary of USPSTF Recommendation. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-3. December 2013. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf12/brcatest/brcatestsumm.
Peshkin BN, DeMarco TA, Brogan BM, Lerman C, Isaacs C. BRCA1/2 testing: Complex themes in result interpretation. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(9):2555–2565.
Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997; 277(12):997–1003.
Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. New England Journal of Medicine 2004; 351(5):427–437.
Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292(11):1317–1325.
Obdeijn IM, Loo CE, Rijnsburger AJ, et al. Assessment of false-negative cases of breast MR imaging in women with a familial or genetic predisposition. Breast Cancer Research and Treatment 2010; 119(2):399–407.
Evans DG, Gaarenstroom KN, Stirling D, et al. Screening for familial ovarian cancer: Poor survival of BRCA1/2 related cancers. Journal of Medical Genetics 2009; 46(9):593–597.
Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304(9):967–975.
Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Journal of Clinical Oncology 2014; 32(15):1547-1553.
Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospective study. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(8):1331–1337.
King MC, Wieand S, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP–P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18):2251–2256.
Phillips KA, Milne RL, Rookus MA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology 2013; 31(25):3091-3099.
Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: An update. International Journal of Cancer 2006; 118(9):2281–2284.
McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: A case-control study. Lancet Oncology 2007; 8(1):26–34.
Walsh T, Casadei S, Coats KH, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 295(12):1379–1388.
Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. New England Journal of Medicine 2014; 371(6):497–506.
Reid S, Schindler D, Hanenberg H, et al. Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer. Nature Genetics 2007; 39(2):162–164.
Tischkowitz M, Xia B. PALB2/FANCN: Recombining cancer and Fanconi anemia. Cancer Research 2010; 70(19):7353–7359.
Rahman N, Seal S, Thompson D, et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nature Genetics 2007; 39(2):165–167.
Kuchenbaecker, K., et al. «Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for $\textit {BRCA1} $ and $\textit {BRCA2} $ Mutation Carriers.» (2017).